Федеральные клинические рекомендации по ведению больных витилиго

РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГОВ И КОСМЕТОЛОГОВ
ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПО ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ ВИТИЛИГО
Москва - 2013
2
Персональный состав рабочей группы по подготовке федеральных кли-нических рекомендаций по профилю "Дерматовенерология", раздел «Витилиго»:
Волнухин Владимир Анатольевич – ведущий научный сотрудник отделения разработки физиотерапевтических методов лечения ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор
3
МЕТОДОЛОГИЯ
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:
поиск в электронных базах данных.
Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:
доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE.
Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:
 Консенсус экспертов;
 Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (схема прилага-ется).
Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций (Таблица 1):
Уровни дока-зательств Описание
1++
Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+
Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
1-
Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++
Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококаче-ственные обзоры исследований случай-контроль или ко-гортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней веро-ятностью причинной взаимосвязи
2+
Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов сме-шивания или систематических ошибок и средней вероятно-стью причинной взаимосвязи
2-
Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематиче-ских ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвя-зи
3
Неаналитические исследования (например: описания случа-ев, серий случаев)
4
Мнение экспертов
4
Методы, использованные для анализа доказательств:
 Обзоры опубликованных мета-анализов;
 Систематические обзоры с таблицами доказательств.
Методы, использованные для формулирования рекомендаций:
Консенсус экспертов.
Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций (таблица 2):
Сила Описание
А
По меньшей мере один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++ , напрямую применимые к целевой популя-ции и демонстрирующие устойчивость результатов
или
группа доказательств, включающая результаты исследований, оце-ненные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и де-монстрирующие общую устойчивость результатов
В
Группа доказательств, включающая результаты исследований, оце-ненные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и де-монстрирующие общую устойчивость результатов
или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+
С
Группа доказательств, включающая результаты исследований, оце-ненные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и де-монстрирующие общую устойчивость результатов;
или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++
D
Доказательства уровня 3 или 4;
или
экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+
Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs):
Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиниче-ском опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.
Экономический анализ:
Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.
5
Метод валидизации рекомендаций:
 Внешняя экспертная оценка;
 Внутренняя экспертная оценка.
Описание метода валидизации рекомендаций:
Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами.
Комментарии, полученные от экспертов, систематизированы и обсуж-дены членами рабочей группы. Вносимые в результате этого изменения в ре-комендации регистрировались. Если же изменения не были внесены, то заре-гистрированы причины отказа от внесения изменений.
Консультация и экспертная оценка:
Предварительная версия была выставлена для обсуждения на сайте ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметоло-гии» Минздрава России для того, чтобы лица, не участвующие в разработке рекомендаций, имели возможность принять участие в обсуждении и совер-шенствовании рекомендаций.
Рабочая группа:
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации по-вторно проанализированы членами рабочей группы.
Основные рекомендации:
Сила рекомендаций (A–D) приводится при изложении текста рекомендаций.
6
ВИТИЛИГО
Шифр по Международной классификации болезней МКБ-10
L80
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Витилиго - хроническое заболевание неизвестной этиологии, характери-зующееся появлением на различных участках тела депигментированных пя-тен и обесцвеченных волос вследствие разрушения и уменьшения количества меланоцитов в коже.
ЭТИОЛОГИЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Этиология витилиго не выяснена. Существует несколько гипотез патогене-за заболевания - генетическая, аутоиммунная, нейрогуморальная, окисли-тельного стресса, меланоциторрагии, аутоцитотоксическая, конвергентная.
По мнению большинства экспертов, ведущее значение в повреждении меланоцитов и нарушении процессов меланогенеза в коже больных витилиго придаётся аутоиммунным механизмам.
Распространенность витилиго в общей популяции составляет от 0,5 до 2%; распространенность заболевания среди детей и подростков не отличается от распространенности среди взрослого населения (В) [1].
КЛАССИФИКАЦИЯ [2]:
Несегментарное витилиго
 генерализованное витилиго
 акрофациальное витилиго
 универсальное витилиго
 смешанное витилиго (сочетание несегментарного и сегментарного ви-тилиго)
 витилиго слизистых оболочек (наличие более одного очага пораже-ния)
 редкие варианты
Сегментарное витилиго
 уни-, би- или плюрисегментарное витилиго
Недетерминированное/неклассифицированное витилиго
 фокальное витилиго
 витилиго слизистых оболочек (наличие одного очага поражения)
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
В типичных случаях на коже, реже слизистых оболочках, появляются одиночные или множественные депигментированные пятна молочно-белого цвета, разной формы и величины, имеющие четкие границы. Пятна нередко
7
возникают на месте травматизации кожи (феномен Кебнера), склонны к пе-риферическому росту и слиянию. В очагах депигментации могут наблюдать-ся участки остаточной пигментации, реже - гиперпигментации кожи, особен-но выраженной по периферии очагов.
Очаги витилиго обычно возникают на коже век, периорбитальных об-ластей, шеи, подмышечных впадин, туловища, локтевых суставов, предпле-чий, тыльной поверхности кистей, половых органов, промежности, коленных и голеностопных суставов, голеней, тыльной поверхности стоп. Иногда они сочетаются с одним или несколькими гало-невусами (пигментными невусами с депигментированным ореолом).
У части больных в очагах депигментации наблюдаются обесцвеченные волосы (в области роста ресниц и бровей, реже - на голове, в подмышечных впадинах, на лобке и других участках тела).
В отдельных случаях появление белых пятен может сопровождаться зу-дом, эритемой и шелушением кожи.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз витилиго основывается на данных анамнеза и клинической кар-тине заболевания – наличии на коже пятен молочно-белого цвета с четкими контурами и типичной локализацией. При первичном осмотре целесообраз-но фиксировать вид и расположение белых пятен путём фотографирования. Для более четкой визуализации очагов витилиго и проведения дифференци-альной диагностики рекомендуется осмотр их с использованием лампы Вуда.
Лабораторные исследования
 клинический анализ крови;
 клинический анализ мочи;
 биохимический анализ крови (уровень глюкозы, показатели функции печени и почек);
 исследование в сыворотке крови уровня антител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе (для выявления сопутствующей аутоиммун-ной патологии целесообразно, по возможности, исследование содержа-ния в крови других антител: антинуклеарных антител, антител к парие-тальным клеткам желудка и др.).
Гистологическое исследование биоптатов кожи показано в случаях, когда диагноз не ясен и клинически невозможно определить вариант дисхромии кожи.
Для исключения сопутствующих заболеваний, в том числе другой ауто-иммунной патологии, рекомендуется консультация терапевта (педиатра), эн-докринолога, оториноларинголога, гинеколога, офтальмолога. По показаниям назначаются консультации других специалистов.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
8
Дифференциальная диагностика витилиго чаще всего проводится с раз-ноцветным лишаем, депигментированным невусом, анемическим невусом, склероатрофическим лихеном, простым лишаем, белым лишаем, каплевид-ным идиопатическим гипомеланозом, вторичной лейкодермой, развиваю-щейся при атопическом дерматите, сифилисе, красной волчанке, лепре, пин-те.
Реже витилиго дифференцируют от пьебалдизма, альбинизма, синдрома Фогта-Коянаги-Харады, синдрома Блоха-Сульцбергера, синдрома Варден-бурга-Клейна, синдрома Вулфа, гипомеланоза Ито, туберозного склероза, де-пигментации, индуцированной травмой или химическими веществами.
ЛЕЧЕНИЕ
Цели лечения:
 остановить прогрессирование заболевания;
 уменьшить активность патологического процесса;
 восстановить пигментацию в очагах витилиго и уменьшить распро-страненность поражения кожи;
 улучшить качество жизни больных.
Общие замечания по терапии.
При ограниченных формах несегментарного витилиго с площадью по-ражения не более 10-20% поверхности тела, а также при егментарном вити-лиго методом выбора является лечение топическими медикаментозными средствами. В случаях отсутствия эффекта от их применения назначают средневолновую ультрафиолетовую терапию или облучение ультрафиолето-вым эксимерным светом с длиной волны 308 нм.
У больных распространенными формами витилиго с площадью пораже-ния более 10-20% поверхности тела методами выбора являются узкополосная фототерапия с длиной волны 311 нм или широкополосная ультрафиолетовая средневолновая терапия с длиной волны 280-320 нм.
Больным в возрасте 18 лет и старше в случаях отсутствия эффекта от ле-чения другими терапевтическими средствами показано проведение ПУВА-терапии с пероральным применением фотосенсибилизатора.
Максимально допустимое число процедур фото- и ПУВА-терапии при лечении больных витилиго не установлено. Учитывая данные об увеличении частоты развития рака кожи при проведении многокурсовой ПУВА-терапии больным псориазом, а также теоретически возможном риске канцерогенного действия больших кумулятивных доз средневолнового ультрафиолетового излучения, больным витилиго с I-III фототипом кожи рекомендуется прово-дить в течение жизни не более 150 процедур ПУВА-терапии и 200 процедур узкополосной фототерапии с длиной волны 311 нм [3].
9
Лечение больных универсальной формой витилиго топическими корти-костероидными средствами, топическими ингибиторами кальциневрина и методами фототерапии в большинстве случаев не эффективно.
Пациента следует информировать о большой продолжительности тера-пии заболевания, составляющей от 6 месяцев до 1 года и более.
Схемы лечения
Медикаментозная терапия
1. Топические глюкокортикостероидные средства (А) [4, 5]
Применение топических глюкокортикостероидных препаратов является методом первой линии терапии больных ограниченными формами несегмен-тарного витилиго с площадью поражения не более 10-20% поверхности тела и больных сегментарным витилиго. Данные литературы свидетельствуют об умеренной эффективности лечения витилиго топическими глюкокортикосте-роидами (А) [4-6].
 метилпреднизолона ацепонат, крем, мазь наружно 1 раз в сутки в виде аппликаций
или
 алклометезона дипропионат, крем, мазь 1 раз в сутки наружно в виде аппликаций
или
 бетаметазона дипропионат, крем, мазь наружно 1 раз в сутки в виде ап-пликаций
или
 клобетазола пропионат, крем, мазь наружно 1 раз в сутки в виде аппли-каций.
Лечение топическими глюкокортикостероидными препаратами проводят по непрерывной или интермиттирующей схеме.
При лечении по непрерывной схеме детям назначают глюкокортикосте-роидные препараты умеренной или высокой степени активности 1 раз в су-тки в течение 3 месяцев. Взрослым рекомендуется назначать препараты вы-сокой или очень высокой степени активности 1 раз в сутки в течение 4-6 ме-сяцев.
По интермиттирующей схеме обычно назначают препараты высокой или очень высокой степени активности: аппликации осуществляют 1 раз в сутки в течение 2-3 недель с последующим одно- или двухнедельным перерывом. При отсутствии побочных эффектов проводят 4-6 повторных курсов.
В случаях длительного применения топических глюкокортикостероид-ных препаратов следует учитывать возможность развития местных побочных эффектов (стероидных акне, атрофии кожи, стрий, гирсутизма, инфекцион-
10
ных осложнений). При нанесении на большую поверхность тела существует риск системного действия глюкокортикостероидных препаратов в результате их абсорбции кожей.
2. Топические ингибиторы кальциневрина (А).
При лечении больных ограниченными формами витилиго в случаях от-сутствия эффекта от применения топических глюкокортикостероидных пре-паратов альтернативным средством являются топические ингибиторы каль-циневрина.
В нескольких рандомизированных, в том числе плацебо-контролируемых, исследованиях установлена эффективность лечения вити-лиго, как у взрослых, так и у детей, 0,1% мазью такролимуса (А) [6-9]. При сравнении результатов терапии витилиго у детей 0,1% мазью такролимуса и препаратами клобетазола пропионата статистически значимых различий не выявлено (А) [6, 9].
Получен положительный эффект при лечении детей 0,03% мазью такро-лимуса (С) [10-12].
Показана эффективность лечения витилиго 1% кремом пимекролимуса (А) [13, 14]. Удовлетворительный эффект наблюдается, в основном, в очагах поражения, локализованных на лице.
 такролимус, 0,1% мазь наружно 2 раза в сутки в виде аппликаций
или
 такролимус, 0,03% мазь наружно 2 раза в сутки в виде аппликаций
или
 пимекролимус, 1% крем наружно 2 раза в сутки в виде аппликаций.
Курс лечения топическими ингибиторами кальциневрина составляет 3 месяца и более.
Применение топических ингибиторов кальциневрина более безопасно по сравнению с лечением топическими глюкокортикостероидными препарата-ми, поскольку не вызывает атрофии кожи.
Лечение топическими ингибиторами кальциневрина не рекомендуется сочетать с фототерапией или солнечным облучением кожи. Считается, что при такой комбинации может повышаться риск развития опухолей кожи.
Примечание. В инструкциях по медицинскому применению мази такроли-муса и крема пимекролимуса витилиго не включено в показания к примене-нию.
Немедикаментозное лечение
1. Узкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия с длиной волны 311 нм (A).
11
Узкополосная фототерапия с длиной волны 311 нм является одним из
наиболее эффективных методов лечения витилиго.
В рандомизированном исследовании показана эффективность монотера-
пии больных витилиго узкополосным ультрафиолетовым излучением с дли-
ной волны 311 нм: при проведении 6-месячного курса лечения процент ре-
пигментации в очагах витилиго составил 42,9%, в контрольных участках –
3,3% (А) [15]. У больных несегментарным витилиго установлена более высо-
кая эффективность применения узкополосной фототерапии по сравнению с
ПУВА терапией (А) [16].
 Облучения начинают с дозы 0,1-0,25 Дж/см2, процедуры проводят с
режимом 2-3 раза в неделю (но не 2 дня подряд). Каждую последую-
щую процедуру разовую дозу увеличивают на 5-20% до появления сла-
бой или умеренно выраженной эритемы, не сопровождающейся зудом
или болезненными ощущениями. В дальнейшем при наличии эритемы
разовую дозу оставляют постоянной, при отсутствии эритемы дозу
увеличивают на 5-20%. На курс назначают от 20 до 100 процедур и бо-
лее.
2. Широкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия (син. селек-
тивная фототерапия, длина волны 280-320 нм) (С).
Проведение 12-месячного курса терапии широкополосным средневолно-
вым ультрафиолетовым излучением больным распространенным витилиго
позволило достичь хороших результатов (репигментации более 75% площади
поражения) в 57,1% случаев (С) [17]. Показано, что широкополосная средне-
волновая ультрафиолетовая терапия способствует уменьшению активности
течения заболевания (С) [18].
 Облучения начинают с дозы, равной 0,01-0,025 Дж/см2 или составляю-
щей 25-30% от минимальной эритемной дозы. Последующие разовые
дозы увеличивают через каждые 2-4 процедуры на
4
1 -
3
1 до появле-
ния слабой или умеренно выраженной эритемы, не сопровождающейся
зудом или болезненными ощущениями, после чего дозу оставляют по-
стоянной. Максимальная разовая доза варьирует от 0,1 до 0,59 Дж/см2.
Процедуры проводят с режимом 2-3 раза в неделю. На курс назначают
20-100 процедур и более.
3. Лечение ультрафиолетовым эксимерным лазерным излучением с длиной
волны 308 нм (A).
12
При монотерапии больных витилиго ультрафиолетовым эксимерным ла-зерным излучением с длиной волны 308 нм репигментация кожи различной степени выраженности наблюдалась в 85% очагов поражения (A) [19].
Наибольший эффект достигается в очагах витилиго, расположенных в чувствительных к ультрафиолетовому свету зонах [20].
 Считается, что минимальная эритемная доза в очагах витилиго эквива-лентна минимальной эритемной дозе (100 мДж/см2), регистрируемой у больных с I фототипом кожи, в связи с чем облучения начинают с до-зы, равной 50-100 мДж/см2. При локализации очагов витилиго на коже лица, шеи и подмышечных впадин начальная доза облучения составля-ет 50 мДж/см2 (0,5 минимальной эритемной дозы). При расположении очагов поражения на туловище или конечностях лечение начинают с разовой дозы 100 мДж/см2 (1 минимальная эритемная доза). Процеду-ры проводят с режимом 2 раза в неделю. Дозу облучения увеличивают каждую процедуру или каждую 2-ю процедуру на 25-100 мДж/см2 (0,25-1 минимальная эритемная доза) до появления слабой или умерен-но выраженной эритемы, не сопровождающейся зудом или болезнен-ными ощущениями. При последующих процедурах дозу оставляют по-стоянной или увеличивают на 25-50 мДж/см2 (0,25-0,5 минимальной эритемной дозы) в зависимости от наличия и интенсивности эритемы, а также индивидуальной переносимости пациентом лечения. На курс на-значают от 20 до 60 процедур и более.
4. Лечение ультрафиолетовым эксимерным монохроматическим светом с длиной волны 308 нм (A).
В рандомизированных контролируемых исследованиях установлена бо-лее высокая эффективность лечения витилиго эксимерным монохроматиче-ским ультрафиолетовым светом с длиной волны 308 нм по сравнению с узко-полосной фототерапией с длиной волны 311 нм: репигментация более 75% площади поражения была достигнута соответственно в 37,5% и 6% очагов витилиго (A) [21].
При сравнении эффективности лечения ограниченного витилиго ульт-рафиолетовым эксимерным монохроматическим светом и ультрафиолетовым эксимерным лазером статистически значимых различий не выявлено (A) [22].
 В зависимости от локализации очагов депигментации начальная доза облучения составляет 0,05-0,2 Дж/см2 (50-70% минимальной эритемной дозы). Процедуры проводят с режимом 2 раза в неделю. Разовую дозу облучения увеличивают каждую процедуру или через 1-2 процедуры на 0,05-0,1 Дж/см2 (на 10-40 % минимальной эритемной дозы) до появле-ния слабой или умеренно выраженной эритемы, не сопровождающейся
13
зудом или болезненными ощущениями, после чего оставляют постоян-ной. На курс назначают от 20 до 60 процедур и более.
5. ПУВА-терапия с пероральным применением фотосенсибилизатора (A).
Результаты рандомизированных контролируемых исследований свиде-тельствуют об эффективности ПУВА-терапии больных витилиго (A) [16, 23]. Однако лечение этим методом сопровождается наибольшим количеством по-бочных эффектов.
 Амми большой плодов фурокумарины, таблетки, 0,8 мг/кг массы тела внутрь однократно за 2 часа до облучения длинноволновым ультра-фиолетовым светом (длина волны 320-400 нм)
или
 метоксален, капсулы, 20 мг (2 капсулы) внутрь однократно за 2-4 часа до облучения длинноволновым ультрафиолетовым светом (длина вол-ны 320-400 нм)
Облучения начинают с дозы УФА, составляющей 25-50% от минималь-ной фототоксической дозы, или c 0,1-0,5 Дж/см2. Процедуры проводят 2-3 раза в неделю (но не 2 дня подряд). При отсутствии эритемы разовую дозу облучения увеличивают каждую вторую-третью процедуру на 10-20% или на 0,2-0,5 Дж/см2. При появлении слабо выраженной эритемы дозу оставляют постоянной. Максимальное значение разовой дозы облучения - 5 Дж/см2.
ПУВА-терапию проводят в виде повторных курсов, состоящих из 15-25 процедур с интервалом 1-3 месяца или одного продолжительного курса, включающего 100 процедур и более.
Следует учитывать, что данный метод лечения имеет ряд побочных эф-фектов, ограничивающих его применение: фотосенсибилизация глаз и кожи, риск развития катаракты и рака кожи. Нередко ПУВА-терапия приводит к выраженной гиперпигментации и формированию резкого контраста между пораженной, репигментированной и видимо здоровой кожей.
Особые ситуации
Лечение детей
У детей, больных витилиго, первой линией терапии являются топиче-ские глюкокортикостероидные препараты.
В связи с отсутствием данных о безопасности и отдаленных последстви-ях ультрафиолетовой терапии детей, cредневолновую ультрафиолетовую те-рапию и лечение эксимерным светом с длиной волны 308 нм детям младше 12 лет рекомендуется проводить только по строго обоснованным показаниям с учётом соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска.
14